界面新聞記者 | 李科文
界面新聞編輯 | 謝欣
5月22日，據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）官網(wǎng)，由加科思和艾力斯聯(lián)合開發(fā)的的1類創(chuàng)新藥KRAS G12C抑制劑枸櫞酸戈來雷塞片（glecirasib，商品名：艾瑞凱，下簡稱：戈來雷塞片）獲批上市。該藥適用于至少接受過一種系統(tǒng)性治療的鼠類肉瘤病毒癌基因（KRAS）G12C 突變型的晚期非小細胞肺癌（NSCLC）成人患者。
這是國內(nèi)第三款上市的KRAS G12C抑制劑。對于加科思而言，這一節(jié)點意義非凡——在成立十年、港股上市五年之后，終于迎來了首款真正走向市場的商業(yè)化產(chǎn)品。
不過，這款藥物的商業(yè)化工作并不由加科思推動，而是交由A股上市公司艾力斯負責。
2024年8月，艾力斯與加科思簽署戰(zhàn)略合作協(xié)議，艾力斯獲得在中國（包括中國大陸、香港、澳門和臺灣地區(qū)）研究、開發(fā)、生產(chǎn)、注冊以及商業(yè)化KRAS G12C抑制劑戈來雷塞和SHP2抑制劑JAB-3312的獨占許可。加科思保留戈來雷塞及JAB-3312在該地區(qū)以外的所有權(quán)利，可以繼續(xù)進行該兩項藥物的研發(fā)工作。
根據(jù)協(xié)議條款，艾力斯將就此項授權(quán)向加科思支付1.5億元首付款，最高達7.0億元的開發(fā)及銷售里程碑付款，以及兩位數(shù)比例的銷售提成，上述金額為含增值稅金額。
KRAS是最常見的致癌突變基因之一，近90%胰腺癌、30%至40%結(jié)腸癌、15%至20%的肺癌患者體內(nèi)均出現(xiàn)KRAS基因突變。其中又以G12C突變最為常見。而在安進的Sotorasib(AMG-510)研發(fā)成功之前，這一靶點一直被認為是“不可成藥”靶點。
據(jù)弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)，2016至2020年，中國主要KRAS G12C突變癌種的發(fā)病人數(shù)從3.8萬人增長至4.3萬人，預計2030年將達到5.8萬人。
非小細胞肺癌是這一突變最主要的靶向適應癥。據(jù)IQVIA艾昆緯，KRAS G12C整體的突變率約為12%。
其中需要特別指出的是，KRAS G12C突變存在種族差異。在中國人群中，KRAS G12C 的突變率顯著低于歐美國家。據(jù)醫(yī)藥魔方引援的數(shù)據(jù)，中國患者攜帶KRAS G12C突變的比例約3-4%，國外為10-13%。
而即便在突變率更高、支付能力更強的美國市場，KRAS G12C 抑制劑的商業(yè)表現(xiàn)也遠不如預期。
安進的Sotorasib和百時美施貴寶收購 Mirati公司后獲得的 Adagrasib，是目前在美獲批上市的兩?KRAS G12C抑制劑，適應癥均為二線及以上局部晚期或轉(zhuǎn)移性 NSCLC。這兩款藥如今的商業(yè)表現(xiàn)，一定程度上預示了國內(nèi)KRAS G12C抑制劑未來的市場規(guī)模大小。
Sotorasib于2021年5月在美國獲批上市。據(jù)安進年報，Sotorasib在2021年、2022年、2023年和2024年銷售額分別僅有0.9億美元、2.85億美元、2.80億美元和3.5億美元（約合25.2億元人民幣）。
Sotorasib于2021年5月獲批。據(jù)Mirati公司，在2023年前三季度，Adagrasib銷售額為3610萬美元（約合2.59億元人民幣）。但在Mirati被百時美施貴寶收購后，雙方均未再披露Adagrasib的銷售額數(shù)據(jù)。
因此，在患者基礎(chǔ)更小的中國市場，KRAS G12C抑制劑的增長空間就顯得更為有限。
據(jù)中郵證券研究所預測，中國非小細胞肺癌KRAS G12C突變年新發(fā)患者數(shù)量約2.53萬人。假設70%患者接受1線治療后進展，KRAS G12C抑制劑的年費用為12萬元，滲透率90%，可計算出中國KRAS G12C突變的非小細胞肺癌潛在市場約為19.12億元。
具體到戈來雷塞，華泰證券預測其銷售峰值或可突破10億元，并為加科思帶來兩位數(shù)比例的銷售分成。但考慮到美國市場的前車之鑒，想要達到該銷售峰值，艾力斯在商業(yè)化上或要付出不少努力。
特別是，本就不大的中國市場，競爭更為激烈。不同于美國市場僅是兩強爭霸，在國內(nèi)，KRAS G12C抑制劑已處于“三國殺”階段。
加科思的戈來雷塞片、信達生物的氟澤雷塞片和正大天晴的格索雷塞片，在首發(fā)適應癥上面，都不約而同地選擇了相同的路徑——二線KRAS G12C突變的非小細胞肺癌治療。這一適應癥相對穩(wěn)妥，靶點明確，是新藥落地的習慣性首站。
特別是，三者獲批時間相近，臨床數(shù)據(jù)也接近，再加上“雷同”的適應癥，也意味著三者將在商業(yè)化層面直接正面交鋒。
從獲批時間來，三者相差時間不足一年。信達生物的氟澤雷塞片最早，于2024年8月21日獲批。正大天晴的格索雷塞片第二，在2024年11月8日獲批。加科思的戈來雷塞片為第三，在2025年5月22日。
從臨床數(shù)據(jù)看，三者表現(xiàn)也頗為接近。氟澤雷塞片客觀緩解率（ORR）49.1%，疾病控制率（DCR）90.5%，中位無進展生存期（mPFS）9.7個月；格索雷塞片客觀緩解率（ORR）52.0%，疾病控制率（DCR）88.6%，中位無進展生存期（mPFS）9.1個月，中位總生存期（mOS）14.1個月；戈來雷塞片客觀緩解率（ORR）為47.9%，其中包括4例患者實現(xiàn)完全緩解（CR），36例患者腫瘤縮小超過50%，疾病控制率86.3%。中位無進展生存期（mPFS）8.2個月，中位總生存期（mOS）13.6個月。
在療效拉不開差距，時間領(lǐng)先也不明顯的背景下，最終決定市場格局的，將是各家的商業(yè)化執(zhí)行力。誰能更快觸達患者、滲透醫(yī)院端、建立醫(yī)生信任，誰就能在有限的存量中拿下更多份額。
醫(yī)保將是三方的關(guān)鍵性的中期戰(zhàn)場。
就在半個月前，5月6日，據(jù)江蘇省公共資源交易中心，信達生物的氟澤雷塞片已從24900元一瓶降至18600元，降幅達25.3%。據(jù)行業(yè)媒體健識局，信達生物回應表示，氟澤雷塞片會參與今年的國家醫(yī)保目錄調(diào)整。
5月22日，艾力斯也在官方新聞稿中表示，已組建了專業(yè)化的營銷團隊，將發(fā)揮戈來雷塞片的臨床治療優(yōu)勢，擴大適應癥的患者覆蓋，并積極推動盡快納入國家醫(yī)保目錄，惠及更多肺癌患者。
正大天晴并未向媒體公開表態(tài)，但絕大概率也不會缺席。
但醫(yī)保談判壓價之后，KRAS G12C突變的非小細胞肺癌（NSCLC）二線治療市場，或難支撐起此前藥企設定的商業(yè)化預期。如何更快、更有效地打開新的增量市場的難題，已擺在面前。
三者再次不約而同地選擇了相似路徑：一是將治療策略前移，向更大體量的一線人群拓展；二是拓寬到肺癌以外的其他實體瘤。
戈來雷塞片正在推進聯(lián)合SHP2抑制劑用于一線非小細胞肺癌治療的中國III期臨床，并同步規(guī)劃其與西妥昔單抗聯(lián)合治療KRAS G12C突變晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（CRC）的I期與II期研究。
氟澤雷塞選擇聯(lián)合西妥昔單抗，一線用于治療KRAS G12C突變的晚期非小細胞肺癌，目前已進入II期臨床階段。
格索雷塞開發(fā)策略同樣覆蓋一線非小細胞肺癌、胰腺癌與結(jié)直腸癌等多個瘤種，其中已啟動聯(lián)合西妥昔單抗的研究，面向經(jīng)過標準二線治療失敗后、KRAS G12C突變陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者。